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就在10月7日，2019年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)揭曉獲獎(jiǎng)名單。威廉·凱林（ William G. Kaelin, Jr.）教授、彼得·拉特克利夫（ Peter J. Ratcliffe）教授、以及格雷格·塞門扎（Gregg L. Semenza）教授因?yàn)樵诩?xì)胞感知和適應(yīng)氧氣變化機(jī)制中的發(fā)現(xiàn)研究摘得殊榮。

評(píng)審員講解其醫(yī)學(xué)背景原理，揭示人體供氧變化的奧秘

此前我們發(fā)表過一篇相關(guān)文章（2019諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)：揭秘細(xì)胞氧感知）對(duì)該獎(jiǎng)項(xiàng)研究進(jìn)行了專業(yè)的介紹，不知道大家是否看懂了呢？沒看懂沒關(guān)系，在本篇文章中，我們將帶大家一起來看看它在臨床治療中有哪些可以應(yīng)用的方面。那么在探究它到底能干什么之前，讓我們先來以更直觀的方式吧回顧一下它到底是什么吧。

先來了解“氧感知通路”

概括來說，這一研究發(fā)現(xiàn)了能夠調(diào)理基因活性以應(yīng)對(duì)不同氧氣濃度改變的分子機(jī)制。在這其中，有三大相關(guān)的重要因素需要了解：

氧對(duì)我們的重要性不言而喻，一切動(dòng)物細(xì)胞中的線粒體都會(huì)運(yùn)用氧氣將食物轉(zhuǎn)化為有用的能量。長(zhǎng)久以來，科學(xué)家們一直都致力于研討氧氣關(guān)于機(jī)體的重要性，但對(duì)于細(xì)胞到底怎么習(xí)慣氧氣水平的改變還是知之甚少。

獲獎(jiǎng)?wù)咧坏腟emenza教授在培育的肝細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了一種蛋白質(zhì)復(fù)合物以一種氧依賴性的方法與已判定出的 DNA 片段結(jié)合，開啟某些基因的表達(dá)。他稱這種復(fù)合物為缺氧誘導(dǎo)因子（HIF），是一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子。HIF蛋白在低氧氣濃度時(shí)會(huì)積累，使細(xì)胞開啟應(yīng)對(duì)低氧環(huán)境的系列基因表達(dá)；而在氧氣濃度高的時(shí)候，HIF會(huì)發(fā)生羥基化，然后該因子被泛素蛋白酶體系統(tǒng)降解。如此，細(xì)胞可以通過感知氧氣并對(duì)HIF的調(diào)節(jié)，實(shí)現(xiàn)對(duì)細(xì)胞中基因表達(dá)的控制，來應(yīng)對(duì)機(jī)體氧含量的變化。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn) HIF 由兩種不同的 DNA 結(jié)合蛋白組成（即所謂的轉(zhuǎn)錄因子，現(xiàn)在稱為 HIF-1α和 ARNT）。

據(jù)悉，在缺氧條件下，本來被敏捷降解的 HIF-1α 一般不會(huì)被持續(xù)降解。

Ratcliffe 與 Semenza 一同在探究 EPO 基因的調(diào)控，癌癥研討者 William Kaelin教授正在研討一種遺傳綜合征，即 von Hippel-Lindau ?。╒HL ?。＿@種遺傳疾病會(huì)導(dǎo)致遺傳性 VHL 驟變的家庭罹患某些癌癥的危險(xiǎn)急劇增加。他發(fā)現(xiàn)在腎癌患者中抑癌基因VHL的丟失，導(dǎo)致腎內(nèi)會(huì)長(zhǎng)出很多血管——實(shí)際上就是由于HIF積聚造成的。而VHL基因就是負(fù)責(zé)來清除HIF蛋白的關(guān)鍵分子。

通過研討結(jié)果標(biāo)明，VHL 以某種方法參加了對(duì)缺氧反響的操控。

2001 年，Kaelin 和 Ratcliffe 教授在兩篇同時(shí)發(fā)表的文章中表明，在正常的氧氣水平下，HIF-1α 蛋白的兩個(gè)特定位置會(huì)添加羥基。這種蛋白質(zhì)修飾（稱為脯氨酰羥化）使 VHL 能夠識(shí)別并結(jié)合到 HIF-1α，從而解釋了正常的氧氣水平如何通過對(duì)氧敏感的酶（所謂的脯氨酰羥化酶）來控制 HIF-1α 的快速降解。 

Ratcliffe 等人的研究，進(jìn)一步確定了特定的脯氨酰羥化酶，并表明 HIF-1α 的基因激活功能受氧氣依賴性羥基化作用的調(diào)節(jié)。至此，三位諾貝爾獎(jiǎng)獲得者，已經(jīng)闡明了氧氣感應(yīng)機(jī)制，并展示了其工作原理。

哪些醫(yī)療方面將會(huì)有所創(chuàng)新改變？

貧血患者身體中血紅細(xì)胞水平不足，無法將足夠的氧氣運(yùn)送到身體各個(gè)部位。而氧感知通路的核心部分為HIF-1蛋白，它能夠激活動(dòng)物細(xì)胞中多個(gè)對(duì)缺氧環(huán)境產(chǎn)生反應(yīng)的基因，包括VEGF，促紅細(xì)胞生成素（erythropoietin，EPO）等等。這些基因表達(dá)的蛋白能夠刺激血紅細(xì)胞的生成，血管增生等生理過程，幫助機(jī)體獲得更多的氧氣。

在此方面，安進(jìn)公司生產(chǎn)的重組人促紅細(xì)胞生成素（EPO）已經(jīng)有30年歷史了；EPO也是氧感知通路的下游靶點(diǎn)，受到HIF-1蛋白的調(diào)控。近年，多家生物醫(yī)藥公司已經(jīng)開發(fā)出創(chuàng)新療法，通過提高HIF-1蛋白的水平來調(diào)節(jié)人體對(duì)缺氧狀態(tài)的反應(yīng)。因?yàn)镠IF-1蛋白能夠調(diào)控與解決缺氧狀態(tài)相關(guān)的多個(gè)生理過程，包括血紅細(xì)胞的生成和鐵元素的運(yùn)輸?shù)鹊?，靶向HIF-1蛋白的調(diào)控劑有望獲得比EPO更好的治療效果。

小貼士

安進(jìn)公司（Amgen），是全球著名的生物科技醫(yī)藥公司，有許多先進(jìn)的技術(shù)和產(chǎn)品。除了我們所提到的這款為治療因慢性腎衰竭所引起的貧血癥而生產(chǎn)的EPO,安進(jìn)和優(yōu)時(shí)比公司聯(lián)合開發(fā)的Evenity(romosozumab-aqqg)獲得FDA批準(zhǔn)上市,治療具有高骨折風(fēng)險(xiǎn)的絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松癥,這款新藥靶向骨硬化蛋白(sclerostin)，是一款同時(shí)具有提高骨形成和降低骨吸收雙重作用的構(gòu)建骨質(zhì)療法。

另一方面，由于HIF誘導(dǎo)的低氧的通路活化，對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)很重要?？茖W(xué)家了解該過程后，就可以針對(duì)性地開發(fā)藥物。事實(shí)上，現(xiàn)在臨床上不少藥物就是針對(duì)抗血管生成的：貝伐單抗、小分子激酶抑制劑等等。因此三位諾獎(jiǎng)得主的研究對(duì)目前腫瘤的臨床治療提供了很重要的理論基礎(chǔ)。

我們可以通過抑制“缺氧誘導(dǎo)因子”作用，對(duì)癌癥進(jìn)行治療。因?yàn)榘┘?xì)胞的瘋狂生長(zhǎng)，對(duì)氧氣的需求比普通組織更高，所以在癌組織內(nèi)部，“缺氧誘導(dǎo)因子”被更多激活，而抑制這些因子，可以很精準(zhǔn)地對(duì)癌組織進(jìn)行“斷氧”。

由于HIF-1調(diào)控的基因與腫瘤的代謝，增殖、生存和轉(zhuǎn)移，以及腫瘤血管增生息息相關(guān)。因此，抑制HIF-1蛋白和其相關(guān)蛋白（HIF-2α）的功能也成了抗癌藥物研發(fā)的重要方向之一。

目前，特異性靶向HIF信號(hào)通路的抗癌療法包括Peleton公司開發(fā)的“first-in-class”HIF-2α抑制劑PT2977，能夠特異性地與HIF-2α結(jié)合，抑制HIF-2α與HIF-1β的結(jié)合，目前它在2期臨床試驗(yàn)中用于治療與VHL相關(guān)的晚期腎細(xì)胞癌患者。另一款靶向HIF信號(hào)通路的抗癌療法是羅氏公司靶向HIF-1α的反義寡核苷酸療法RO7070179。這款反義寡核苷酸療法目前在1b期臨床試驗(yàn)中用于治療肝細(xì)胞癌患者。

除了治療貧血和癌癥以外，HIF-1α穩(wěn)定劑還被用于治療炎癥性腸病。學(xué)術(shù)研究表明，HIF-2α還可能成為治療非酒精性脂肪性肝炎的新靶點(diǎn)。

當(dāng)然，以上并非該研究可以應(yīng)用和突破的全部方向，能夠在眾多參獎(jiǎng)研究中脫穎而出，收割諾獎(jiǎng)，它所具有的的影響范圍絕不可小覷。“氧感知通路”極大地拓寬了我們對(duì)生理應(yīng)答促進(jìn)生命活動(dòng)機(jī)制的認(rèn)識(shí)，評(píng)獎(jiǎng)委員會(huì)強(qiáng)調(diào)，今年的獲獎(jiǎng)成果為人類開發(fā)出“有望對(duì)抗貧血、癌癥以及許多其他疾病的新策略鋪平了道路”。正所謂幾家歡喜幾家愁，“氧感知通路”的影響之大，也不枉諾獎(jiǎng)花落其家之時(shí)，眾多陪跑項(xiàng)目與諾獎(jiǎng)失之交臂的無奈“落寞”啊。

同時(shí)值得我們注意的是，諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)作為“硬核科技”三大獎(jiǎng)項(xiàng)之一，通常都會(huì)在生物醫(yī)藥領(lǐng)域掀起一股“諾獎(jiǎng)概念股”的投資熱潮。市場(chǎng)研究紛紛預(yù)測(cè)A股、港股生物醫(yī)藥、醫(yī)療保健板塊或?qū)⒃俅斡瓉怼案吖鈺r(shí)刻”。行情轉(zhuǎn)變，而此類相關(guān)公司的排名也將會(huì)出現(xiàn)新的變化，誰又將成為新的市場(chǎng)明星也備受期待。當(dāng)然這些只是猜測(cè)，一切還需及時(shí)反應(yīng)來做出判斷。

據(jù)介紹，不少中國(guó)學(xué)者曾師從三位諾獎(jiǎng)獲得者，學(xué)成歸國(guó)后也帶動(dòng)了中國(guó)在這一領(lǐng)域的研究。目前國(guó)內(nèi)也有很多靶向血管生成的小分子藥物已進(jìn)入臨床試驗(yàn)。

成功的科學(xué)研究往往伴隨著重大的技術(shù)突破和來自各界的廣泛關(guān)注，但此類技術(shù)真正能夠應(yīng)用于臨床是需要大量的時(shí)間成本和長(zhǎng)久不懈的臨床實(shí)踐的，我們十分期待相關(guān)的科研人員能從“氧感知通路”不斷收獲，能夠在疾病治療的道路上，不斷開發(fā)出更多相關(guān)技術(shù)，讓這一研究能夠?qū)崿F(xiàn)其自身的諾貝爾價(jià)值，為患者提供更多的治療選擇，帶來真正的福音。