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測(cè)序江湖自初步形成至今不過短短七、八年時(shí)間，政府的支持、各種資本熱錢的涌入使得神州大地風(fēng)起云涌，甚是精彩。今年華大基因正式登錄創(chuàng)業(yè)板以及貝瑞的借殼成功，也是將基因測(cè)序推上了一個(gè)資本熱潮。

老美率先提出“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”概念，瞬間就被挪用、濫用。傳說中的這塊國(guó)內(nèi)市場(chǎng)價(jià)值千億的大蛋糕，望者垂涎，人人都想分一塊，資本更是不遺余力。

眾所周知，測(cè)序上游的測(cè)序儀器和配套試劑才是全產(chǎn)業(yè)鏈中利潤(rùn)最豐厚、規(guī)模最大的一環(huán)。我國(guó)一直受制于人，曾經(jīng)眾測(cè)序玩家都以進(jìn)口了多少測(cè)序儀作為自家身價(jià)的體現(xiàn)，國(guó)內(nèi)龍頭華大基因也曾一度被人詬病生物界的“富士康”。

各家企業(yè)、機(jī)構(gòu)試圖布局上游也是必然。近期得空來捋一捋號(hào)稱研發(fā)自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)測(cè)序儀的都有哪些，是個(gè)什么狀態(tài)~~

做OEM的暫且不提，華大基因在2013年并購了美國(guó)測(cè)序儀上市公司CG算是完成了產(chǎn)業(yè)鏈的閉環(huán)，此外，華因康、中科紫鑫、瀚?；蛞蚕嗬^推出了完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的國(guó)產(chǎn)測(cè)序儀。華大基因、華因康、紫鑫研發(fā)的都是二代測(cè)序儀，而瀚海自稱研發(fā)的是三代單分子測(cè)序儀。

這些國(guó)產(chǎn)測(cè)序儀，得到了很多資本青睞，也拿到了國(guó)家或省市級(jí)的大量科研經(jīng)費(fèi)。據(jù)編者了解上個(gè)月華大基因的“新一代基因組測(cè)序技術(shù)、臨床用測(cè)序設(shè)備及配套試劑的研發(fā)”項(xiàng)目獲得中央財(cái)經(jīng)經(jīng)費(fèi)1843萬元的經(jīng)費(fèi)補(bǔ)貼；2016年8月瀚海第三代基因測(cè)序儀項(xiàng)目入選深圳市孔雀團(tuán)隊(duì)，獲4000萬資助…政府的支持力度可見一斑。

那么投入重金的國(guó)之重器目前能否打破歐美幾家巨頭對(duì)上游產(chǎn)業(yè)鏈的壟斷呢？我們且看各家姿態(tài)~~

Helicos破產(chǎn)，搖身一變折騰成瀚海，還三代？

GenoCare

今年7月31號(hào)，瀚?；蜻€在深圳高調(diào)召開發(fā)布會(huì)，發(fā)布了號(hào)稱全球首款無需PCR擴(kuò)增、專門針對(duì)臨床應(yīng)用而設(shè)計(jì)的單分子測(cè)序系統(tǒng)GenoCare。而9月5日，小編注意到科技部官網(wǎng)也發(fā)文報(bào)道《第三代基因測(cè)序儀研發(fā)成功》。

瀚海基因發(fā)布的GenoCare，其核心Helicos技術(shù)為單分子熒光測(cè)序，有意思的是，Helicos 測(cè)序公司由Stephen Quake教授于2004 年在美國(guó)創(chuàng)辦，曾在2008年推出了世界第一臺(tái)單分子測(cè)序儀，不過由于讀長(zhǎng)短、錯(cuò)誤率高、成本高昂等原因，已于2012年最終破產(chǎn)。小編曾在一個(gè)大會(huì)上聽過瀚海家CTO的報(bào)告，或許是自身知識(shí)淺薄，完全沒有g(shù)et到點(diǎn)，待到提問環(huán)節(jié)，發(fā)現(xiàn)大家問的都是讀長(zhǎng)“30bp”為何自稱三代測(cè)序儀，才知道大家也是一臉懵逼；CTO同學(xué)反反復(fù)復(fù)強(qiáng)調(diào)的準(zhǔn)確率高不知道是否有人驗(yàn)證。

要知道第三代測(cè)序技術(shù)的讀長(zhǎng)普遍都在幾千bp以上，即使是二代測(cè)序的讀長(zhǎng)也有幾百bp不等。自主研發(fā)、打造國(guó)產(chǎn)固然值得表揚(yáng)，打著“三代測(cè)序儀”騙取人民的納稅金就不好了。

有哪些老江湖、老教授？

目前全球最大的研發(fā)單分子測(cè)序儀公司是美國(guó)PacBio公司，其讀長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)在科研領(lǐng)域令二代測(cè)序無法比擬，也占領(lǐng)了一定的市場(chǎng)份額。不過其十倍于二代測(cè)序的高昂成本令其進(jìn)入臨床領(lǐng)域面臨著很大挑戰(zhàn)。專門針對(duì)臨床應(yīng)用而設(shè)計(jì)的GenoCare測(cè)序儀目前還沒有通過CFDA認(rèn)證，而據(jù)瀚?；蚨麻L(zhǎng)賀建奎透漏GenoCare今年初就有了700余臺(tái)訂單！要知道目前全中國(guó)加起來的測(cè)序儀也不到2000臺(tái)。真是迫不及待想知道是哪些單位下了訂單，可惜賀建奎博士沒有透漏相關(guān)信息。

翻開瀚?；蚬倬W(wǎng)發(fā)現(xiàn)基因界的老司機(jī)于軍教授擔(dān)任著公司的科學(xué)顧問并在瀚海研究院任職。而瀚?；蛞泊_實(shí)是神通廣大，科技部都要發(fā)通稿表揚(yáng)，要知道目前只是完成了通用試劑盒的一類備案而已，而測(cè)序儀和配套分析軟件的CFDA審批批文可就不是那么好拿的了，要多少年呢？科技部都出來站臺(tái)，700多臺(tái)測(cè)序儀都生產(chǎn)出來之后還拿不到儀器臨床批文可就難以收?qǐng)隽恕?/span>

SOLiD停產(chǎn)，抄了點(diǎn)遺缺弄出了華因康？

PSTAR-IIA

深圳華因康基因科技有限公司成立于2008年1月，創(chuàng)始人為盛司潼。2015年10月18日，華因康基因發(fā)布了一款自主研發(fā)、獲CFDA醫(yī)療器械注冊(cè)證的臨床應(yīng)用基因測(cè)序儀HYK-PSTAR-IIA。據(jù)悉已安裝于中科院生物物理所和上海交通大學(xué)，并與上海瑞金醫(yī)院、浙江省腫瘤醫(yī)院等成立了合作應(yīng)用示范點(diǎn)。看看其官網(wǎng)上是怎么宣傳自己的：“成功研制中國(guó)第一款自主品牌的基因測(cè)序儀，屬于唯一的‘中國(guó)制造’”、“獲得CDFA認(rèn)證的第一臺(tái)中國(guó)人自主研發(fā)生產(chǎn)的二代基因測(cè)序儀”、“唯一一臺(tái)通過國(guó)家藥監(jiān)局首批“創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審批程序”的測(cè)序儀”、“基因測(cè)序平臺(tái)領(lǐng)域的核心專利總數(shù)位居全球第一”、“發(fā)布中國(guó)第一項(xiàng)高通量基因測(cè)序國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)”、“成立中國(guó)基因生物領(lǐng)域的第一且唯一一個(gè)‘國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)化制定機(jī)構(gòu)’”、“中國(guó)第一項(xiàng)基因測(cè)序?qū)ｍ?xiàng)國(guó)家863計(jì)劃主持單位”…小編只想說自夸也要有個(gè)底線，先研究研究廣告法吧！

其核心技術(shù)與ABI SOLiD連接法測(cè)序（SBL）類似，SOLiD測(cè)序儀因?yàn)樽x長(zhǎng)過短已經(jīng)逐漸退出了市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)。而PSTAR測(cè)序儀在市場(chǎng)上主要走展會(huì)路線，并言必稱“中國(guó)”，具體出了哪些成果倒并不為人所知。其實(shí)測(cè)序儀也好，手機(jī)也罷，國(guó)貨真的能在質(zhì)量上過硬，肯定能贏得國(guó)人的喜愛，可是光打愛國(guó)牌，光打嘴炮卻沒有產(chǎn)品質(zhì)量支撐，也要當(dāng)心得不償失。

454停產(chǎn)，收拾下殘局變成了中科紫鑫？

BIGIS

中科紫鑫是吉林紫鑫藥業(yè)的全資子公司，成立于2013年10月14日，就是為研發(fā)國(guó)產(chǎn)測(cè)序儀而成立的。其核心研發(fā)團(tuán)隊(duì)則主要來自中科院北京基因組所。于軍任公司首席科學(xué)顧問（此處又有于軍教授），而任魯風(fēng)則離開了中科院系統(tǒng)全職任其首席科學(xué)家。

其自主研發(fā)測(cè)序儀BIGIS于2014年4月18日亮相長(zhǎng)春；2015年8月7號(hào)，BIGIS二代測(cè)序系統(tǒng)推介會(huì)在北京召開，號(hào)稱我國(guó)第一款自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的實(shí)用性基因測(cè)序系統(tǒng)。首批用戶為長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)和中國(guó)海洋大學(xué)海洋生物遺傳育種實(shí)驗(yàn)室。

華大基因的測(cè)序儀BGISEQ-1000和100率先在2014年6月拿到CFDA認(rèn)證后，任魯風(fēng)在其科學(xué)網(wǎng)的博客上關(guān)于此事還發(fā)表過一篇著名的博文表達(dá)了對(duì)“對(duì)二代測(cè)序產(chǎn)品獲批事件的不同觀點(diǎn)”，引起了很大爭(zhēng)議。話說回來，BIGIS的核心測(cè)序技術(shù)其實(shí)與Roche 454測(cè)序儀類似，均為焦磷酸測(cè)序技術(shù)。454最大的弱點(diǎn)是通量，只有幾百兆。在BIGIS發(fā)布之前，454在國(guó)外已經(jīng)停產(chǎn)退出了歷史舞臺(tái)。那么中科紫鑫拿外國(guó)已經(jīng)淘汰的技術(shù)真的可以做出“達(dá)到和部分超越國(guó)際主流設(shè)備技術(shù)指標(biāo)的國(guó)產(chǎn)化第二代測(cè)序儀”嗎？再看發(fā)表的論文，暫時(shí)只能找到這個(gè)：應(yīng)用BIGIS-4 測(cè)序系統(tǒng)完成Glaciecola mesophila sp. nov.的全基因組測(cè)序和組裝。發(fā)表于2011年的《中國(guó)科學(xué)·生命科學(xué)》，IF嘛，有興趣的同學(xué)可以自己搜一搜。別人家做測(cè)序儀，論文不說發(fā)Nature、Science，發(fā)個(gè)SCI要求不高吧…。關(guān)于BIGIS的另外一點(diǎn)，官網(wǎng)上能不能貼一個(gè)好看的圖啊？自主研發(fā)之余，也該招個(gè)設(shè)計(jì)師了吧！

收購了CG，到底是自主開發(fā)還是貼牌造出了BGISEQ？

2013年3月，華大基因成功完成對(duì)美國(guó)上市公司Complete Genomics的收購，實(shí)現(xiàn)了基因測(cè)序上下游產(chǎn)業(yè)鏈的閉環(huán)?；贑G技術(shù)的BGISEQ-1000于2014年6月30成為首個(gè)獲CFDA認(rèn)證的國(guó)產(chǎn)化測(cè)序儀，并于2015、2016年相繼推出具有完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)、具有國(guó)際先進(jìn)水平的高通量測(cè)序系統(tǒng)“超級(jí)測(cè)序儀”―Revolocity、桌面化測(cè)序系統(tǒng)BGISEQ-500和BGISEQ-50。

BGISEQ-1000和Revolocity都是直接基于CG的原有技術(shù)直接推出的，基本沒有技術(shù)改良。CG的測(cè)序儀主要應(yīng)用于人基因組重測(cè)序，其本質(zhì)也是SBL邊連接邊測(cè)序，和SOLiD一樣讀長(zhǎng)是硬傷。

售價(jià)高達(dá)1200萬美元的Revolocity

Revolocity測(cè)序儀曾經(jīng)有過三個(gè)客戶訂單，本來計(jì)劃是2016年上半年交付的，可由于華大基因內(nèi)部人員動(dòng)蕩（2015年夏天王俊出走并創(chuàng)立碳云），Revolocity宣告不再接受新訂單，已下訂單也肯定要延遲交付，這幾個(gè)客戶真是要哭暈在廁所。不過這么大個(gè)的測(cè)序儀，放在家里辟邪還是挺酷的！

BGISEQ-500

要說有點(diǎn)意思的可能就是BGISEQ-500了（50還沒有拿到CFDA認(rèn)證），采用優(yōu)化的聯(lián)合探針錨定聚合技術(shù)（cPAS）和改進(jìn)的DNA納米球（DNB）核心測(cè)序技術(shù)還是讓人有眼前一亮的感覺，讀長(zhǎng)問題貌似也得到了有效解決，BGISEQ-500產(chǎn)品號(hào)稱已經(jīng)廣泛覆蓋了NIPT臨床樣本，人重、外顯子、轉(zhuǎn)錄組、RNA-Seq、Small RNA、ChIP-Seq等科研項(xiàng)目樣本的檢測(cè)，與各合作單位基于BGISEQ-500平臺(tái)的高分文章也相繼發(fā)表。華大基因CEO尹燁此前向記者透露：“算上臨床機(jī)構(gòu)、科研機(jī)構(gòu)和友商，國(guó)內(nèi)應(yīng)該已經(jīng)超過兩百多臺(tái)我們的測(cè)序儀在‘服役’了?！眱砂倥_(tái)，這個(gè)數(shù)字應(yīng)該比瀚海的700臺(tái)水份少一些。從市面上來聽和看，BGISEQ-500確實(shí)已經(jīng)在國(guó)內(nèi)幾十家醫(yī)院已經(jīng)投放和運(yùn)行，科研服務(wù)也已經(jīng)從2016年3月份至今在開始推廣，行業(yè)評(píng)價(jià)是“價(jià)格便宜，質(zhì)量還行”。

國(guó)產(chǎn)測(cè)序儀的前世今生

不夸張的說，天下測(cè)序出美國(guó)（部分技術(shù)源自英國(guó)），美國(guó)的Illumina公司依然是當(dāng)今測(cè)序界的龍頭老大。不過也不是歐美的東西就是好的，如前所述，Helicos公司因?yàn)闇y(cè)序儀讀長(zhǎng)短、價(jià)格貴等原因已于2012年破產(chǎn)倒閉，SOLiD和454測(cè)序儀也由于讀長(zhǎng)短和測(cè)序通量底等原因相繼退出了二代測(cè)序儀的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)，而GenoCare、PSTAR-IIA、BIGIS三款國(guó)產(chǎn)測(cè)序儀正是分別基于以上的三種測(cè)序原理研發(fā)而成。用國(guó)外已經(jīng)淘汰的技術(shù)在國(guó)內(nèi)搖身一變?yōu)樽灾餮邪l(fā)，你們開心就好啊。

CG在被收購之前，在全球的人重測(cè)序服務(wù)商中可以排到第三，不爭(zhēng)氣的老二Life Technologies（已經(jīng)被ThermoFisher收購）先自廢了SOLiD，然后Ion Proton的PII芯片還跳票了三四年，導(dǎo)致一度能做人全基因組測(cè)序WGS的只有Illumina和BGI（CG）了。今年初還上演了一場(chǎng)撕逼大戲，1月9日J(rèn).P摩根健康大會(huì)上Illumina宣布推出NovaSeq系列測(cè)序儀，并稱“One Day”，NovaSeq系列無可比擬的通量、簡(jiǎn)潔的操作，低成本以及靈活性有望將基因測(cè)序成本降低至100美元。僅相隔一天，華大基因微信發(fā)文“與其等待$100的“one day”，不如把握$600的“today””，并表示“目前沒有任何具體數(shù)據(jù)顯示NovaSeq能降低測(cè)序成本。而今，確切可以實(shí)現(xiàn)的是，人全基因組的測(cè)序成本已經(jīng)降至600美金——BGISEQ的WGS產(chǎn)品于2016年正式推出，WGS價(jià)格真正進(jìn)入百元美金時(shí)代”?？粗鳥GI真的把WGS做到了600美金，CG這一脈還真的是老樹新花了，且看全球最貴洗衣機(jī)NovaSeq S4芯片出來會(huì)如何應(yīng)對(duì)吧！

“中國(guó)測(cè)序聯(lián)盟”？

另一個(gè)有趣的故事：

2015年8月7日，中科紫鑫于北京組織召開“中國(guó)基因測(cè)序技術(shù)產(chǎn)業(yè)發(fā)展高峰論壇”，與會(huì)專家一致認(rèn)為需要成立聯(lián)盟組織，維護(hù)國(guó)內(nèi)基因測(cè)序行業(yè)的區(qū)域平衡與協(xié)調(diào)發(fā)展。于軍教授建議將聯(lián)盟名稱定為“中國(guó)基因測(cè)序技術(shù)與產(chǎn)業(yè)促進(jìn)聯(lián)盟”。紫鑫藥業(yè)董事長(zhǎng)郭春林先生表示愿意為中國(guó)基因測(cè)序技術(shù)與產(chǎn)業(yè)促進(jìn)聯(lián)盟提供資金支持。

2016年9月9日，中國(guó)基因測(cè)序技術(shù)與產(chǎn)業(yè)聯(lián)盟在北京正式成立，任魯風(fēng)任聯(lián)盟秘書長(zhǎng)。同年12月2日，由華因康承辦的“中國(guó)基因測(cè)序技術(shù)與產(chǎn)業(yè)聯(lián)盟峰會(huì)暨中國(guó)基因測(cè)序技術(shù)與產(chǎn)業(yè)聯(lián)盟（深圳）基地揭牌儀式”在深圳坪山新區(qū)舉行。聯(lián)盟成員包括：華因康、中科紫鑫、蘇州貝斯派、中國(guó)科學(xué)院北京基因組研究所、瀚海基因、基云惠康、博奧醫(yī)檢所、安諾優(yōu)達(dá)、海普洛斯、貝瑞和康、奇云諾德等。

華因康、中科紫鑫、瀚?；蚝杖辉诹?，而“中國(guó)測(cè)序聯(lián)盟”竟然沒有華大基因，是聯(lián)盟刻意不邀請(qǐng)？還是華大基因不屑于參與呢？ 筆者還發(fā)現(xiàn)了這個(gè)聯(lián)盟背后的男人：于軍。于軍何許人也？可是和汪建、楊煥明、 劉斯奇共建了北京華大的人物，也算是華大基因的共同創(chuàng)始人了。2007年華大基因決定離開中科院系統(tǒng)南下深圳，于軍則和其他創(chuàng)始人選擇了不同的道路，繼續(xù)留在體制內(nèi)做科研。或許彼時(shí)兩方就有了不可描述的間隙？當(dāng)事人貌似沒有公開表過態(tài)，不過就于軍頻頻為幾家公司站臺(tái)及唯獨(dú)將華大基因排除在外的“聯(lián)盟”成立來看，幾位當(dāng)年的中國(guó)測(cè)序合伙人之間肯定是有“不足為外人道也”的小故事了。

不論恩怨如何，未來的基因測(cè)序行業(yè)，全產(chǎn)業(yè)鏈整合是必然趨勢(shì)，自主研發(fā)是建立核心競(jìng)爭(zhēng)力的根本保障。希望所有中國(guó)的自主測(cè)序儀廠商，在號(hào)稱之余，能真切為中國(guó)的科研工作者和每一個(gè)普通老百姓帶真正好用的儀器和服務(wù)！