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前言

在上篇中我們介紹了血糖監(jiān)測市場處于快速增長期，無創(chuàng)血糖是剛需。目前血糖儀歷經(jīng)五代發(fā)展，國內(nèi)外研究聚焦無創(chuàng)血糖。無創(chuàng)血糖檢測技術(shù)主要包括：血液替代物、利用光譜測量、能量代謝守恒。

本篇我們將對無創(chuàng)血糖檢測的相關(guān)產(chǎn)品進行梳理。

1. 血液替代物

1  智能隱形眼鏡

諾華制藥和谷歌于2年前達成合作，共同開發(fā)智能隱形眼鏡，目標(biāo)是通過淚液中的葡萄糖來測量血糖，在這款智能隱形眼鏡中，含有一個能夠測量眼淚中血糖值的傳感器，眼淚將通過鏡片上的小孔流入血糖監(jiān)測儀，檢測到的血糖信息通過鏡片中的微型天線發(fā)送到特定設(shè)備，更為有趣的是使用者只需照照鏡子，觀察眼鏡顏色的變化即可知道當(dāng)下的血糖水平。

該項研究的關(guān)鍵點在于淚液中的葡萄糖濃度和血糖濃度的實時關(guān)聯(lián)度，雖然已經(jīng)有多項研究致力于證明兩者之間的相關(guān)性，但是仍然存在葡萄糖濃度變化滯后，檢測誤差大，左右眼淚液存在差距，樣本收集有一定難度等問題。但讓人遺憾的是，在2016年11月，諾華卻表示將放棄這個項目，引得生物醫(yī)藥界一片嘩然，希望這不會是這一研究領(lǐng)域的終點。

2 通過組織液測算血糖含量

ECHO Therapeutics公司的Symphony血糖儀應(yīng)用了皮膚透析方式采集皮下組織液這一方法實現(xiàn)血糖的連續(xù)監(jiān)測?；驹硎鞘褂靡粋€電動研磨頭處理皮膚表面，將角質(zhì)層磨去，到達接近真皮的程度，形成一個大約一角硬幣大小的圓形。再利用一個電化學(xué)傳感器裝置，將皮下組織液持續(xù)吸出來，測量其中的葡萄糖濃度，得到的數(shù)據(jù)以無線方式傳輸?shù)诫娔X、顯示屏或者智能手機，該產(chǎn)品可連續(xù)采集動態(tài)血糖數(shù)據(jù)，每個傳感器探頭使用壽命約24小時，主要針對住院患者使用。

雅培公司的Free Style Libre Flash血糖監(jiān)測儀是目前體積最小型的穿戴式血糖監(jiān)測設(shè)備，血糖檢測儀由一個兩歐元大小的一次性圓形傳感器組成，通過一個長 5 毫米、寬 0.4 毫米的微型針頭和小膠貼固定于上臂外側(cè)，該傳感器具有防水功能，持續(xù)時間長達 14 天，讀數(shù)時，將配套的手持閱讀器置于傳感器上方，即可在一秒鐘內(nèi)掃描獲得血糖測試結(jié)果，掃描可以隔著衣服進行，閱讀器中的血糖數(shù)據(jù)可保留 90 天。由于讀數(shù)時需要用手持閱讀器掃描傳感器，導(dǎo)至這款監(jiān)測儀無法實現(xiàn)血糖的連續(xù)監(jiān)測，也無法提供預(yù)警和夜間讀數(shù)。

Mendosa 公司的產(chǎn)品 Gluco Watch是一款手表式血糖儀，其背面通過一層凝膠墊與人體皮膚接觸，凝膠中有兩個電極，使用時將電路接通就會產(chǎn)生一道微電流通過皮膚，皮下組織中的帶電離子在電場的作用下能夠遷移至體表，遷移到體表的葡萄糖通過凝膠中包埋的葡萄糖氧化酶反應(yīng)，產(chǎn)生電信號，可被檢測到并且用于計算出組織中的葡萄糖水平，從而推算出血糖濃度。但其對人體的生理狀況有很高的要求，皮膚出汗、環(huán)境溫度、靜電干擾和短路等因素都會影響測定結(jié)果，引起誤差。由于有報道指出該產(chǎn)品上市后，有些患者在使用過程中因為凝膠墊接觸部分會導(dǎo)至局部皮膚出現(xiàn)一定的刺激癥狀而感到不適，導(dǎo)至該產(chǎn)品已經(jīng)被 FDA 要求召回。

Dexcom公司的G5移動連續(xù)血糖監(jiān)測系統(tǒng)在2016年12月通過了FDA擴大使用范圍的申請，允許其在2歲及以上的糖尿病患者中替換指尖針刺血糖測試來決定糖尿病的治療方案。這款產(chǎn)品由三部分組成：感應(yīng)器，測量皮膚下流體中的葡萄糖；傳感器，緊貼在感應(yīng)器上，負責(zé)將數(shù)據(jù)傳送給接收器，實時結(jié)果每五分鐘通過無線發(fā)送到專用接收機和運行移動應(yīng)用的兼容移動設(shè)備上（例如，智能手機或平板電腦，以及Apple Watch）；接收器，將血糖水平展示給用戶，其水平高低伴隨著顏色變化。使用這款產(chǎn)品的風(fēng)險包括：該裝置提供的信息不準(zhǔn)確，硬件或設(shè)置問題使得警報失效，以及貼片裝置周圍皮膚刺激或紅腫，因而在用于做出治療決定時，用戶必須使用指尖血液樣品至少每12小時校準(zhǔn)一次。

InvernessMedical Technology 的LifeGuide System，為一種皮下間質(zhì)液型血糖儀，測試樣品采集不用通常的手指法，而是通過手臂采集。

MegneticDiagnotics 的Multi-analyte Meter，設(shè)計者試圖用一種類似磁共振成像原理的裝置，對手指、手臂或其他部位采集到的體液，用射頻及磁場對體液中的分子進行分析。但目前僅處于試驗室研究階段，公司未宣布何時能進展到臨床試驗階段。

NIMOS公司的NIMOS(noninvasivemonitoring system)，為皮下間質(zhì)液型血糖儀，測試樣品通過一個微型吸盤，從皮膚上吸取。吸盤內(nèi)裝有血糖傳感器，并有電纜，與主機連接。

小結(jié)
血液替代物這一無創(chuàng)血糖的檢測方法，未來研究首先是要著力于提高血糖儀的精度，使其達到 FDA 所要求的13. 2% 以內(nèi)的平均相對誤差( MARD)，其次是提高患者的使用體驗滿意度，主要包括使用時間的延長、校準(zhǔn)次數(shù)的減少、使用舒適度的提高以及價格的降低等方面，再而是尋找其他可以實時準(zhǔn)確反映血糖濃度的血液替代物。對于目前較為成熟的通過組織液測算血糖濃度方法，研究重點是如何避免免疫反應(yīng)導(dǎo)至皮下針管式反應(yīng)器的堵塞，以及延長反應(yīng)器的使用時間。

2. 利用光譜測量

以色列 CNOGA 公司的 Tensor Tip CoG 無創(chuàng)血糖儀，主要是通過二極管發(fā)出的光，照射指尖并被部分吸收后，檢測剩余的光信號，然后經(jīng)過處理器計算光信號與血糖之間的相關(guān)性，推算出血糖的濃度。但該血糖儀在使用前需要至少一周的校準(zhǔn)時間，進行超過 100 次的侵入性血糖數(shù)據(jù)和超過 50 次的非侵入性光信號數(shù)據(jù)采集，才能開始非侵入性血糖監(jiān)測。以這款產(chǎn)品目前的精確度來看，它不能單獨使用作為診斷和治療糖尿病的獨立指標(biāo)，仍然需要和侵入性血糖監(jiān)測儀聯(lián)合使用，因此具有很大的局限性和不足。

C8 MediSensors 公司開發(fā)出一種利用拉曼光譜法的無創(chuàng)血糖測量儀HG1-c。這一方法是用一根腰帶緊貼皮膚束在腰間，工作時設(shè)備發(fā)射一束單色光照射皮膚，接收檢測返回的頻譜，根據(jù)光的吸收從而計算出血糖值。血糖儀獲取的測量結(jié)果會通過藍牙方式發(fā)送至患者的智能手機并儲存，當(dāng)血糖值過高或者過低的時候，血糖儀可自動發(fā)出警報，提示可能存在的風(fēng)險。C8公司2009年的一篇論文中提到其血糖儀的準(zhǔn)確性的克拉克錯誤網(wǎng)格分析（CEG）結(jié)果為92%的臨床準(zhǔn)確和良性誤差。

利茲大學(xué)與NetScientific投資的公司Glucosense Diagnostics，這款無創(chuàng)血糖儀使用了新型激光傳感器，傳感器是利茲大學(xué)Jose教授潛心研究多年的研究成果。當(dāng)用戶將手指放在儀器正中央的離子納米石英玻璃時，會有紅外線低功率激光沖擊手指皮膚，發(fā)出熒光再反饋到機器，通過不同的光反饋讀取用戶手指中的血糖含量，整個測量過程僅需30秒。這款血糖檢測技術(shù)入圍英國2012年Medipex NHS獎。

BiocontrolTechnology公司的Diasensor 1000，利用近紅外光對皮膚的反射，從反射光強度變化，讀出血糖值。美國FDA尚未批準(zhǔn)，但歐洲已批準(zhǔn)上市。

Samsung Fine Chemicals公司的Glucontrol GC 300，為近紅外式便攜式機，以電池為能源。測試時，患者只需將手指放在紅外傳感器上數(shù)分鐘，即可得到結(jié)果。

LifeTracSystems的SugarTrac，為無創(chuàng)紅外頻譜分析型，此裝置插在耳道上，并向鼓膜發(fā)射不同波長的紅外光，然后，將不同波長的反射信號進行分析、計算，從而求出血糖值。設(shè)計者認為鼓膜微循環(huán)系統(tǒng)具有更多的血糖特征，故此，希望從鼓膜采集到的信號，能更精確地反映血糖值。

小結(jié)
目前光譜測量法血糖儀研發(fā)最大的瓶頸是精度較差的問題，這主要是由于還沒有找到一種對測量血糖值最為有效的檢測光譜長度，當(dāng)前使用的光譜頻率大多同時也會非特異性地被血液中的其他成分所吸收，對測量信號造成干擾，如果這一瓶頸能得到有效突破，光譜測量法血糖儀將得到跨越式發(fā)展。

3. 能量代謝守恒法

2014 年以色列Integrity Application 公司發(fā)布了一款基于能量代謝守恒原理的無創(chuàng)血糖儀 Gluco Track(糖無忌)。該產(chǎn)品主要由主體和耳夾兩部分組成，主體包括顯示屏、操作面板以及信號輸入及接收處理器，耳夾則由傳感器和校正電路組成。血糖信息由耳夾獲取并傳至主體部分進行處理后轉(zhuǎn)化成血糖值方便使用者讀取記錄。Gluco Track 綜合應(yīng)用了超聲技術(shù)檢測耳垂毛細血管中的血流速度、電化學(xué)技術(shù)測量組織的電導(dǎo)率變化以及檢測組織的熱量傳輸來進行血糖的檢測。根據(jù)該公司發(fā)布的數(shù)據(jù)，該產(chǎn)品的克拉克誤差網(wǎng)格分析結(jié)果為 96% ，而平均相對誤差(MARD)為25%。但據(jù)應(yīng)用反饋顯示，當(dāng)血糖值較高時計算結(jié)果不夠理想，因此該產(chǎn)品的市場反應(yīng)并不熱烈。

小結(jié)
能量代謝守恒法未來需要攻克的技術(shù)包括2個方面，其一，提高參數(shù)測量的精確度和穩(wěn)定性，以減少血糖測量中的干擾因素，重點需要研發(fā)靈敏度和準(zhǔn)確度更高的感應(yīng)器；其二，探尋抗干擾能力更強、精準(zhǔn)度更高的血糖值推算方法和模型，以提高檢測結(jié)果的精度。

4. 結(jié)語

血糖值是糖尿病患者調(diào)整飲食和用藥的最重要指標(biāo)，對于重癥糖尿病患者而言，更是注射胰島素用量的指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)，故而，血糖值的精確度和及時性都非常關(guān)鍵，但遺憾的是，目前尚未出現(xiàn)精確度和及時性都滿足標(biāo)準(zhǔn)的無創(chuàng)血糖產(chǎn)品。究其原因，一方面是傳感器的靈敏度、信噪比達不到要求，且信號易受其他因素干擾；另一方面，人體生理背景復(fù)雜多變，個體之間存在種種差異，測量部位的不同都會影響無創(chuàng)血糖的測量結(jié)果?；谶@些局限，現(xiàn)有的產(chǎn)品大多只能作為血糖數(shù)值異常的預(yù)警設(shè)備。盡管無創(chuàng)血糖的前景誘人、市場廣闊，但距離它真正可以造福于廣大糖友的那一天，仍然有漫長的一段道路。